COX-2 selettivi: il punto della situazione

Sono passati quattro anni da quando gli inibitori selettivi dell'isoforma 2 dell'enzima ciclo-ossigenasi (COX-2) fecero la loro prima comparsa sulla scena terapeutica, come molecole dotate di una potente attività analgesica/antinfiammatoria e prive dei ben noti effetti collaterali - soprattutto di tipo gastrointestinale - connessi all'uso dei FANS non selettivi. Ora il panorama sta cambiando: anche per i COX-2 selettivi fosche nubi si stanno addensando sulla sicurezza del loro impiego!

Il problema sembrava risolto, grazie alla scoperta dei due isoenzimi della COX – COX-1 ad azione protettiva e COX-2 connessa all’infiammazione – e alla messa a punto di molecole (i cosiddetti “coxib”) capaci di inibire selettivamente solo la forma “maligna” della COX (cioè la COX-2). Finalmente si poteva disporre di sostanze con proprietà terapeutiche – in termini di controllo del dolore e della flogosi – paragonabili a quelle dei FANS conosciuti, ma, a differenza di questi, assolutamente prive di gastrolesività o di effetti collaterali di altro genere.
C’è da dire, però, che l’entusiastico consenso che ha accompagnato la loro comparsa sul mercato nel 1999 – come killer ad alto profilo di sicurezza per il dolore e l’infiammazione che solitamente accompagnano le malattie articolari, artrosi in primis – oggi si è molto affievolito, a causa di un lungo elenco di effetti collaterali di recente rilevazione. A dare avvio al “ridimensionamento” del valore terapeutico assoluto di queste molecole è stata proprio l’FDA (Food and Drug Administration) americana che nel 2001 – basandosi sui risultati dello studio CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) – ha sentenziato che “i COX-2 selettivi non mostrano un profilo di sicurezza più vantaggioso, relativamente alle reazioni a livello del tratto gastrointestinale, rispetto a quello di FANS non selettivi, come ibuprofene o diclofenac.” Da quel momento, è stato un susseguirsi di notizie negative connesse all’uso indiscriminato dei COX-2 selettivi. Dall’aumentato rischio cerebro- e cardio- vascolare, a causa dell’inibizione della prostaciclina vasodilatatrice ed antiaggregante ed alla conseguente modifica dell’equilibrio emostatico a favore di uno stato protrombotico; alla comparsa di serie reazioni di ipersensibilità (anafilassi e angioedema) e di allergia cutanea (es. eritema multiforme); a casi di ritenzione urinaria acuta, probabilmente connesse all’inibizione dell’attività positiva della COX-2 sulla perfusione renale.
Mukherjee D, Topol EJ, 2003, COX-2: where are we in 2003?. Cardiovascular risk and COX-2 inhibitors, Arthritis Research & Therapy, 5(1): 8-11